挑战艾滋病之 柏林病人的治愈奇迹 ——吴劲梓谈艾滋病“基因疗法”
2012.02
来源：千人杂志
2006年，柏林病人的出现又让艾滋病防治向前推进了一大步，科学家们开始关注基因疗法，世界卫生组织也宣布艾滋病已不再是死亡的代名词，而是可以控制的慢性疾病。
采编/ 本刊记者 方令
2006年，一个名叫蒂莫西•雷•布朗的艾滋病毒携带者由于肿瘤并发症，不得已做了骨髓移植手术。术后不久，科学家惊奇地发现HIV从竟然从布朗身体中消失了。于是布朗成为目前全世界唯一被根治艾滋病的病人。经过多年的研究，科学家终于解开这个谜。原来HIV进入和侵染人体内的CD4+
T淋巴细胞时需要通过2个受体：CD4 和CCR5 。如果CD4+T 淋巴细胞没有表达CCR5受体，则HIV无法进入和侵染。最新的科学研究发现，5%左右的欧洲白种人携带突变的CCR5基因——他们的CD4+
T 淋巴细胞不表达CCR5受体，因此HIV无法进入和侵染他们的CD4+ T 淋巴细胞。所以这些白种人对HIV有天然的免疫能力。而给布朗捐献骨髓的白人恰好是突变的CCR5基因的携带者。
布朗（又称“柏林病人”）的案例激发了科学家们的灵感，他们开始思考：是否能通过基因修饰技术改变病人自己的基因，把它们改造成那种天生对HIV病毒免疫的细胞？就这样，科学界以“治愈”艾滋病为目的的“基因疗法”探索之路开始了。
本刊采访了在艾滋病基因疗法领域有突出成就的“千人计划”专家吴劲梓，请他来揭开“基因疗法”的神秘面纱。 从鸡尾酒疗法到基因疗法 《千人》：从“鸡尾酒疗法”到“基因疗法”，这些年艾滋病防治在来全球范围内可以说取得了巨大进展，请简单说一说这些阶段性成就。
吴劲梓：上世纪80年代，艾滋病还是死亡的代名词。到了90年代，各大跨国制药公司研发了几种抗艾滋病新药，使得艾滋病病人的病情得到了很大的缓解和控制。特别是由华裔科学家何大一于1996年提出的鸡尾酒疗法
淋巴细胞。所以这些白种人对HIV有天然的免疫能力。而给布朗捐献骨髓的白人恰好是突变的CCR5基因的携带者。
布朗（又称“柏林病人”）的案例激发了科学家们的灵感，他们开始思考：是否能通过基因修饰技术改变病人自己的基因，把它们改造成那种天生对HIV病毒免疫的细胞？就这样，科学界以“治愈”艾滋病为目的的“基因疗法”探索之路开始了。
本刊采访了在艾滋病基因疗法领域有突出成就的“千人计划”专家吴劲梓，请他来揭开“基因疗法”的神秘面纱。
从鸡尾酒疗法到基因疗法
《千人》从“鸡尾酒疗法”到“基因疗法”这些年艾滋病防治在来全球范围内可以说取得了巨大进展，请简单说一说这些阶段性成就。
吴劲梓：上世纪80年代，艾滋病还是死亡的代名词。到了90年代，各大跨国制药公司研发了几种抗艾滋病新药，使得艾滋病病人的病情得到了很大的缓解和控制。特别是由华裔科学家何大一于1996年提出的鸡尾酒疗法
，把蛋白酶抑制剂与多种抗病毒的药物混合使用，从而使艾滋病得到有效的控制，延长了患者生命。进入21世纪以后，已有30多种抗艾滋病药物上市。2006年，柏林病人的出现又让艾滋病防治向前推进了一大步，科学家们开始关注基因疗法，世界卫生组织也宣布艾滋病已不再是死亡的代名词，而是可以控制的慢性疾病。
《千人》：能否用最简单的语言描述这种抗艾“基因疗法”。 吴劲梓：目前抗HIV药物只能控制病毒复制，使其成为可以控制的慢性病，但却无法治愈艾滋病。艾滋病病毒携带者必须终身按时服药（每天至少一次），否则这种控制作用会在几周内丧失，患者会再次陷入危险的状态。
而艾滋病基因疗法的原理是用基因技术修饰人体自身的基因，致使HIV从根本上无法在人体中进行复制。目前，最有效的基因修饰靶点是人体CD4+
《千人》：能否用最简单的语言描述这种抗艾“基因疗法”。
吴劲梓：目前抗HIV药物只能控制病毒复制，使其成为可以控制的慢性病，但却无法治愈艾滋病。艾滋病病毒携带者必须终身按时服药（每天至少一次），否则这种控制作用会在几周内丧失，患者会再次陷入危险的状态。
而艾滋病基因疗法的原理是用基因技术修饰人体自身的基因，致使HIV从根本上无法在人体中进行复制。目前，最有效的基因修饰靶点是人体CD4+ T淋巴细胞的CCR5基因。该技术的特点是设计一种具有“识别”和“剪除”功能的双功能酶（DNAase）。“识别”是指识别特定的DNA序列（CCR5或者该基因邻接部位）；“剪切”是指通过这种高度专一性的酶来修饰艾滋病病毒携带者的CCR5基因，使CCR5受体无法在CD4+
T淋巴细胞表面上正常表达。就像柏林病人被治愈的原理一样，一旦CD4+ T淋巴细胞没有表达CCR5受体，HIV将无法进入和侵染此类CD4+ T 淋巴细胞，就不能进行自我复制，从而最终从病人身体中消失，达到根治艾滋病的目的。
《千人》：“基因疗法”的提出意义何在？
吴劲梓：2010年全球死于艾滋病的人数高达180万,新增艾滋病病毒感染者270万，致使全球艾滋病病毒感染者总人数达到3400万。而几乎所有上市的抗HIV药物都是价格高昂，且只能暂时控制HIV复制。据估计，在欧美发达国家，一个艾滋病病毒携带者一生大约需花费60-100万美元购买抗HIV药物。也就是说病人必须终生依赖昂贵的药物，这给病人和社会造成了极大的经济和精神负担。而这种情况在发展中国家更加严峻。大部分病人无法负担、不能用药，导致每年几百万艾滋病人死亡。
中国至今还没有一个自主研发的抗HIV新药，大多数HIV病毒携带者使用的药物都是欧美国家二、三线药物，而且需要国家承担费用。此外，抗HIV药物还有很多副作用，比如引起心管系统，神经系统和代谢系统的疾病，以及短寿。因此，寻找和研发根治艾滋病的方法和药物已成为21世纪人类健康产业的最大挑战之一。我们希望通过自主研发生产出有效并价格相对较低的中国创制的抗HIV新药，给国内HIV病毒携带者造福。同时，中国目前有希望研究出世界领先的基因疗法，这将不但对中国乃至全球的艾滋病患者都是极大的福音，对人类健康作出重大贡献。
《千人》：使用这种“基因疗法”控制艾滋病存在什么样的优势和风险？
吴劲梓：优势是如果基因修饰技术成熟，使用基因疗法很可能完全根治艾滋病。我们已有临床治愈先例，虽然是出于偶然因素并且目前全世界也只有这么一例（柏林病人），但这让我们看到了希望。
而基因疗法的确也存在风险，因为它存在许多未知因素，也一度引起较大争议。如果基因修饰专一性不够高，将人体中一些重要的基因进行了修饰，将会造成极大的副作用，有可能导致病人丧失重要生理功能。
《千人》：基因疗法目前还无法成为艾滋病治疗的主流方法。
吴劲梓：是的。一是风险大。目前已有的抗HIV的药物已经可以很有效的控制HIV的复制，病人只要能够负担经济费用并按医嘱按时服药，就几乎能够像正常人一样生活。而从以前的临床经验来看，基因疗法副作用较难控制，风险比较大，因此在没有大量治愈病例的情况下推广难度较大。大多数西方病人宁可选择终生吃药也不愿意担如此大的风险。二是成本高。预测基因疗法成本比药物费用要高很多。
基因疗法概览
《千人》：总体来说，国际上的“基因疗法”又进展到哪个层面了？国内呢？
吴劲梓：从几年前开始，国际上有2-3家生物医药公司着手研究临床基因疗法，其中做得比较好的是美国的Sangamo，我在任葛兰素史克全球艾滋病新药开发副总裁期间，曾和Sangamo公司有过洽谈合作，该公司用Zinc
finger核酸酶技术修饰HIV病人的CCR5基因，已完成了临床一期试验，有一些疗效。他们的第一个方法是从艾滋病病人的体内取出CD4+细胞，然后设法去除其中的CCR5基因，再放回病人体内，此方法已达到控制病毒复制几周的效果。据我了解，他们已在尝试第二个方法
——用基因疗法修饰干细胞的CCR5基因，目前可能到了进行动物试验的阶段。国内鲜有研究该疗法的机构或公司，据了解，中国科学院专家已经开始探索该方法。
《千人》：去年在柏林举行的HIV研讨会上，美国科学家提供了一项研究资料：从6个艾滋病病人的体内取出CD4细胞，然后设法去除其中的CCR5基因，再放回病人体内。希望这个母细胞就可以通过在人体内不断地繁殖产生新的健康细胞，从而抵御艾滋。怎么看待类似的研究？
吴劲梓：我本人认为这种方法治愈艾滋病的可能性不大。如果只修饰病人CD4+T淋巴细胞，再放回体内，可以在短期内（如3-6月）控制HIV复制，由于体内干细胞不断产生没有修饰的CD4+T淋巴细胞，HIV病毒很快会找到新的可以侵染的细胞，死灰复燃，这种方法可谓治标不治本。根据我在葛兰素史克研发的经验，真正有效的方法是修饰干细胞的CCR5基因，从根本上达到治愈艾滋病的目的。
《千人》：有研究发现，HLA-B57基因能产生一种特殊的强力免疫T细胞，从而对HIV病毒免疫。基于这项发现，防艾疫苗是否会再向前推进一步？
吴劲梓：是的。但是HIV病毒千变万化，能变着戏法儿与人体的免疫系统捉迷藏，这便是为何十几年来防艾疫苗的研发屡屡失败。我希望这种新发现能为防艾疫苗的成功研制带来新的突破。
《千人》：国内的“基因疗法”研究亟需怎么样的支持？
吴劲梓：第一，基因疗法在国内需要企业界和科研机构或高校进行合作，只有大家共同努力才能尽快突破如何根治艾滋病的难关。
第二，基因疗法较为前沿，创新度高，国内没有先例，在药物申报临床及生产批文时可能会遇到很多未知的困难。
第三，国际对基因疗法较国内领先，我们需要通过国际合作的方式加快艾滋病基因疗法在中国的进程，但在经费上需要很大的支持。
1
鸡尾酒疗法，原指“高效抗逆转录病毒治疗”（HAART），由美籍华裔科学家何大一于1996年提出，是通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病。该疗法的应用可以减少单一用药产生的抗药性，最大限度地抑制病毒的复制，使被破坏的机体免疫功能部分甚至全部恢复，从而延缓病程进展。
吴劲梓，国家“千人计划”入选者，世方药业（杭州）有限公司总裁兼首席执行官。先后担任加拿大Ambri lia生物制药公司副总裁，诺华美国公司部门主管，葛兰素史克美国公司副总裁等职务，拥有18年新药研发经验，直接负责和领导其团队成功开发了多个世界领先的抗肿瘤和传染病的临床新药。